Antes de que la capital prehispánica de los mames se llamara Huehuetenango, se llamaba chnab’jul proveniente del idioma mam que significa "Entre los barrancos"
La cabecera departamental se fundó en 1424 por el conquistador español Gonzalo de Alvarado al final de la conquista.
Por su condición de terreno montañoso y variedad de climas, se encuentran cultivos como el café, caña de azúcar, tabaco, chile, yuca, achiote y gran variedad de frutas, tambien se cultivan los cereales como el trigo, cebada, papa, alfalfa, frijol, algunas verduras, hortalizas, árboles frutales propios del lugar
El mejor café de Guatemala se cosecha Huehuetenango, según la Taza de la Excelencia 2019. Guatemala es reconocida a nivel internacional por su café. El concurso Taza de la Excelencia 2019 dio a conocer que el mejor café de Guatemala es de Las Macadamias en Huehuetenango
Entre algunas de las celebraciones características de Huehuetenango se encuentra la "serenata del día de los santos” donde se puede disfrutar sabrosos platillos de comida típica; ponche, atol, tamales, enchiladas y dulces de horno. Esta tradición se lleva a cabo en la víspera del Día de “Todos los Santo” y durante la noche del 31 de octubre.
Existe una especie de roedor endémico en Huehuetenango, llamada ratón maya, de nombre científico Peromyscus mayensis, lamentablemente en la actualidad, está especie está en peligro de extinción